Olaratumab e Doxorubicina versus solo Doxorubicina nel trattamento del sarcoma dei tessuti molli
Il trattamento con Doxorubicina ( Adriamicina ) è uno standard di cura per i pazienti con sarcoma dei tessuti molli metastatico; tuttavia, la sopravvivenza globale mediana per quelli trattati è di soli 12-16 mesi.
Olaratumab è un anticorpo monoclonale umano anti-recettore alfa del fattore di crescita di derivazione piastrinica ( PDGFR-alfa ) che ha attività antitumorale negli xenotrapianti di sarcomi umani.
Uno studio ha valutato l'efficacia di Olaratumab più Doxorubicina nei pazienti con sarcoma avanzato o metastatico dei tessuti molli.
È stato effettuato uno studio di fase 1b in aperto e uno studio di fase 2 randomizzato di Doxorubicina più il trattamento con Olaratumab nei pazienti affetti da sarcoma dei tessuti molli non-operabile o metastatico in 16 Centri clinici negli Stati Uniti.
Sia per la fase dello studio 1b che per la fase 2, i pazienti eleggibili avevano un'età a partire da 18 anni ed avevano una diagnosi istologicamente confermata di sarcoma dei tessuti molli localmente avanzato o metastatico non-trattato in precedenza con una antraciclina, ECOG performance status di 0-2, e tessuto tumorale disponibile per determinare l'espressione di PDGFR-alfa mediante immunoistochimica.
Nella fase 2 dello studio, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Olaratumab ( 15 mg/kg ) per via endovenosa al giorno 1 e al giorno 8 più Doxorubicina ( 75 mg/m2 ) o Doxorubicina da sola ( 75 mg/m2 ) il giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni per un massimo di 8 cicli.
L’endpoint primario della fase 1b era la sicurezza e l'endpoint primario della fase 2 era la sopravvivenza libera da progressione.
Sono stati arruolati 15 pazienti e sono stati trattati con Olaratumab più Doxorubicina nello studio di fase 1b, e 133 pazienti sono stati randomizzati ( 66 a Olaratumab più Doxorubicina, 67 alla Doxorubicina da sola ) nello studio di fase 2.
Il 97% ( n=129 ) di coloro che hanno preso parte allo studio di fase 2 ha ricevuto almeno una dose del trattamento dello studio ( 64 hanno ricevuto Olaratumab più Doxorubicina, 65 hanno ricevuto Doxorubicina ).
La sopravvivenza mediana libera da progressione nella fase 2 è stata di 6.6 mesi con Olaratumab più Doxorubicina e 4.1 mesi con Doxorubicina ( hazard ratio stratificato, HR=0.67; P=0.0615 ).
La sopravvivenza mediana globale è stata di 26.5 mesi con Olaratumab più Doxorubicina e di 14.7 mesi con Doxorubicina ( HR stratificato 0.46, P=0.0003 ).
Il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) è stato del 18.2% con Olaratumab più Doxorubicina e 11.9% con Doxorubicina ( P=0.3421 ).
Lo stato stazionario di concentrazioni sieriche di Olaratumab è stato raggiunto durante il ciclo 3 con concentrazioni massime e di valle medie che variavano da 419 mcg/ml a 487 mcg/ml e da 123 mcg/ml a 156 mcg/ml, rispettivamente.
Gli eventi avversi che sono stati più frequenti con Olaratumab più Doxorubicina rispetto a Doxorubicina da sola includevano neutropenia ( 37, 58%, vs 23, 35% ), mucosite ( 34, 53%, vs 23, 35% ), nausea ( 47, 73%, vs 34, 52% ), vomito ( 29, 45%, vs 12, 18% ) e diarrea ( 22, 34%, vs 15, 23% ).
L’incidenza di neutropenia febbrile di grado 3 o superiore è risultata simile in entrambi i gruppi ( Olaratumab più Doxorubicina: 8, 13%, su 64 pazienti vs Doxorubicina: 9, 14%, su 65 pazienti ).
Questo studio di Olaratumab con Doxorubicina nei pazienti con sarcoma avanzato dei tessuti molli ha soddisfatto il suo endpoint primario predefinito per la sopravvivenza libera da progressione e ha raggiunto un miglioramento altamente significativo di 11.8 mesi nella sopravvivenza globale mediana, suggerendo un potenziale cambiamento nel trattamento dei sarcomi dei tessuti molli. ( Xagena2016 )
Tap WD et al, Lancet 2016; 388: 488-497
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